Les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer’s diseas développent des défauts dans les fonctions cognitives, comme la mémoire, ainsi que des problèmes dans les fonctions non cognitives qui peuvent conduire à l’anxiété et à la dépression. Dans un article publié le 6 avril dans la revue Cell Stem Cell, des chercheurs ont utilisé des souris pour étudier un processus de création de nouveaux neurones à l’âge adulte, appelé neurogenèse hippocampique adulte (NHA). La neurogenèse désigne la production de nouveaux neurones dans le cerveau. La recherche a montré que la stimulation cérébrale profonde de nouveaux neurones permettait de restaurer les fonctions cognitives et non cognitives chez des modèles murins de la maladie d’Alzheimer. Les neurones ont été modifiés par la stimulation cérébrale profonde du noyau supramamillaire (SuM), situé dans l’hypothalamus.
L’activation des neurones adultes par stimulation cérébrale profonde atténue les symptômes de la maladie d’Alzheimer
Les chercheurs ont utilisé deux modèles murins différents de la maladie d’Alzheimer : l’optogénétique pour stimuler le SuM et améliorer l’AHN chez les souris atteintes de la maladie d’Alzheimer. Leurs précédentes recherches avaient montré que la stimulation du SuM pouvait augmenter la production de nouveaux neurones et améliorer leurs propriétés chez les souris adultes normales. Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont montré que cette stratégie était également efficace chez les souris atteintes de la maladie d’Alzheimer, entraînant la création de nouveaux neurones qui établissaient de meilleures connexions avec d’autres parties du cerveau. Cependant, le fait d’avoir plus de nouveaux neurones améliorés ne suffit pas à stimuler la mémoire et l’humeur. Les améliorations comportementales chez les souris Alzheimer n’ont été observées que lorsque ces neurones améliorés ont été activés par la chimiogénétique. Les chercheurs ont utilisé des tests de mémoire ainsi que des évaluations établies pour rechercher des comportements similaires à l’anxiété et à la dépression afin de confirmer ces améliorations. Les résultats suggèrent qu’une augmentation en plusieurs étapes des nouveaux neurones – augmentation de leur nombre, de leurs propriétés et de leur activité – est nécessaire au rétablissement du comportement dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
Pour mieux comprendre le mécanisme, ils ont également analysé les changements protéiques dans l’hippocampe des souris Alzheimer en réponse à l’activation des nouveaux neurones nés adultes modifiés par SuM. Ils ont trouvé plusieurs voies protéiques bien connues qui étaient activées à l’intérieur des cellules, y compris celles connues pour être importantes pour l’amélioration des performances de la mémoire et celles qui permettent la clairance des plaques liées à la maladie d’Alzheimer.
Les efforts futurs de l’équipe se concentreront sur le développement de thérapeutiques potentielles qui imitent les effets bénéfiques médiés par l’activation des nouveaux neurones modifiés par le SuM. Les chercheurs espèrent que ces médicaments pourraient avoir des effets thérapeutiques chez les patients dont la neurogenèse hippocampique est faible ou inexistante. En fin de compte, l’espoir est de développer des thérapies hautement ciblées, les premières de leur catégorie, pour traiter la maladie d’Alzheimer et les démences apparentées.
Le sport aide à construire de nouveaux neurones
Des recherches antérieures menées par une équipe de chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) ont montré que la neurogenèse peut améliorer les fonctions cognitives dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. La recherche suggère que ces effets positifs sur la cognition peuvent être bloqués par l’environnement inflammatoire hostile dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, et que l’exercice peut « nettoyer » l’environnement, permettant à de nouvelles cellules nerveuses de survivre et de se développer, et la cognition est améliorée. Il a été démontré que l’exercice physique est l’un des meilleurs moyens d’activer la neurogenèse.
La neurogenèse adulte – la production de nouveaux neurones qui se produit après la période embryonnaire et, chez certains animaux, la période néonatale – se produit dans l’hippocampe et dans une autre structure cérébrale appelée striatum. Bien que la neurogenèse hippocampique soit essentielle à l’apprentissage et à la mémoire chez l’adulte, la façon dont ce processus affecte les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer n’est pas entièrement comprise. L’équipe de l’HGM a étudié comment la déficience de la neurogenèse hippocampique adulte (AHN) contribue à la pathologie et à la fonction cognitive de la maladie d’Alzheimer dans un modèle de souris, et si l’augmentation de la neurogenèse pouvait réduire les symptômes.
Leurs expériences ont révélé que la neurogenèse adulte pouvait être induite dans le modèle soit par l’exercice, soit par un traitement avec des médicaments et une thérapie génique qui favorisent la naissance de cellules progénitrices neurales. Les tests comportementaux sur les animaux ont montré des avantages cognitifs limités pour les animaux chez qui la neurogenèse avait été induite pharmacologiquement et génétiquement. Mais les animaux chez qui l’AHN a été induite par l’exercice ont montré une amélioration des performances cognitives et une réduction des niveaux de bêta-amyloïde.
La différence essentielle est que l’exercice a également stimulé la production du facteur neurotrophique dérivé du cerveau, ou BDNF, connu pour son importance dans la croissance et la survie des neurones, créant ainsi un environnement cérébral plus hospitalier pour les nouveaux neurones. En combinant des médicaments et une thérapie génique qui induisent la neurogenèse et augmentent la production de BDNF, les chercheurs ont réussi à imiter les effets de l’exercice sur les fonctions cognitives.
Un peptide spécifique dans la lutte contre la maladie d’Alzheimer
Un nouveau peptide pourrait également être utile dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. Ce peptide bloque une enzyme cérébrale hyperactive qui contribue à la neurodégénérescence qui se produit dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies. Des neuroscientifiques du Massachusetts Institute of Technology ont trouvé un moyen d’inverser la neurodégénérescence et d’autres symptômes de la maladie d’Alzheimer chez les souris en utilisant un peptide qui perturbe une enzyme généralement hyperactive dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Lorsque les chercheurs ont traité les souris avec un peptide qui bloque la version hyperactive d’une enzyme appelée CDK5, ils ont constaté une réduction spectaculaire de la neurodégénérescence et des dommages causés à l’ADN dans le cerveau. Ces souris ont également montré des améliorations dans leur capacité à effectuer des tâches comme apprendre à naviguer dans un labyrinthe aquatique. Grâce à des tests supplémentaires, les chercheurs espèrent que le peptide pourra éventuellement être utilisé pour traiter les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et d’autres formes de démence avec suractivation de CDK5. Le peptide n’interfère pas avec CDK1, une enzyme essentielle dont la structure est similaire à celle de CDK5, et sa taille est similaire à celle d’autres médicaments peptidiques utilisés dans des applications cliniques.
CDK5 est activée par une protéine plus petite avec laquelle elle interagit, connue sous le nom de P35. Lorsque P35 se lie à CDK5, la structure de l’enzyme change, ce qui l’amène à phosphoryler ses cibles, c’est-à-dire à ajouter une molécule de phosphate. Cependant, dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives, la P35 est clivée en une protéine plus petite appelée P25, qui peut également se lier à CDK5 mais dont la demi-vie est plus longue que celle de la P35. Lorsqu’elle est liée à la P25, la CDK5 devient plus active dans les cellules. La P25 permet également à CDK5 de phosphoryler des molécules autres que ses cibles habituelles, notamment la protéine tau. Les protéines tau hyperphosphorylées forment les enchevêtrements neurofibrillaires qui sont l’une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Des sociétés pharmaceutiques ont essayé de cibler P25 avec des médicaments à petites molécules, mais ces médicaments ont tendance à provoquer des effets secondaires parce qu’ils interfèrent également avec d’autres kinases cycline-dépendantes, de sorte qu’aucun d’entre eux n’a été testé sur des patients.
L’équipe du MIT a décidé d’adopter une approche différente pour lutter contre la P25, en utilisant un peptide au lieu d’une petite molécule. Ils ont conçu leur peptide avec une séquence identique à celle d’un segment de CDK5 connu sous le nom de boucle en T, une structure cruciale pour la liaison de CDK5 à P25. Lors de tests sur des neurones cultivés en laboratoire, les chercheurs ont constaté que le traitement avec le peptide entraînait une réduction modeste de l’activité de CDK5. Ces tests ont également montré que le peptide n’inhibe pas le complexe CDK5-P35 normal et n’affecte pas d’autres kinases dépendantes des cyclines. Lorsque les chercheurs ont testé le peptide sur un modèle murin de la maladie d’Alzheimer présentant une hyperactivité de CDK5, ils ont constaté divers effets positifs, notamment la réduction des dommages à l’ADN, de l’inflammation neuronale et de la perte de neurones. Ces effets étaient beaucoup plus prononcés dans les études sur les souris que dans les tests sur les cellules cultivées. En plus de ces effets sur le cerveau, les chercheurs ont également observé des améliorations comportementales. Les souris traitées avec le peptide ont obtenu de bien meilleurs résultats dans un labyrinthe aquatique que les souris traitées avec un peptide de contrôle (une version codée du peptide utilisé pour inhiber CDK5-P25).
Les chercheurs ont également analysé les changements dans l’expression des gênes qui se produisent dans les neurones de la souris après le traitement avec le peptide. Parmi les changements observés, on note une augmentation de l’expression d’environ 20 gènes qui sont généralement activés par une famille de régulateurs génétiques appelée MEF2. L’activation de ces gènes par le MEF2 peut conférer une résilience aux troubles cognitifs dans le cerveau et chez les personnes présentant des enchevêtrements de tau, et les chercheurs soupçonnent que le traitement au peptide pourrait avoir des effets similaires.
Supplément nutritionnel spécial pour le cerveau
Les vitamines vitales, les antioxydants et les phospholipides peuvent aider à protéger au mieux le cerveau à mesure que nous vieillissons. Des substances telles que l’inositol, le NADH, le Ginkgo biloba et la Co-Enzyme Q10 peuvent avoir un effet positif sur la fonction cérébrale, la concentration et la mémoire et aider à réguler l’équilibre énergétique des cellules.